Действие игры происходит в далёком будущем, в пустошах (англ. Wastelands), возникших на месте западной части США. Война между США и Китаем за последние нефтяные источники закончилась взаимным массированным ядерным ударом 23 октября 2077 года. После этого бо́льшая часть населения Земли вымерла. Некоторым американцам удалось спастись в убежищах (англ. Vault), каждое из которых вмещало по 1000 человек. Следить за порядком в убежищах должны были Смотрители (англ. Overseer).
Помимо людей, мир игры населён мутантами, которые делятся на 2 вида - гулей (ghouls) (выходцы из Убежища 12, внешне похожие на мертвецов или зомби, хорошо переносят радиацию и являются долгожителями) и супермутантов (существа огромного роста и физической силы, но с низким интеллектом). Оба вида мутантов живут гораздо дольше людей, но стерильны (не могут иметь потомков). Кроме того, мутантами являются почти все животные (особенно известны двухголовые коровы - брамины).
Разработчики игры постарались передать атмосферу разрушения, анархии и гибели, возникшую после ядерной войны. В упадок пришла техника (в первой части Fallout нет ни одного действующего летательного аппарата или автомобиля), во многих городах власть захватили преступные группировки, многие люди одичали и вернулись к племенному устройству общества. Население крупнейших поселений не превышает десятков тысяч человек. Особенностью игры является поглощающая атмосфера, многие моменты вспоминаются через долгое время после прохождения Fallout. Постъядерный мир проработан и гармоничен.
Одной из узнаваемых особенностей первой части Fallout является использование крышек от бутылок в качестве валюты.
Время действия первой части игры - 2161-2162 годы. Действие Fallout охватывает Южную Калифорнию. О судьбе остального мира почти ничего не известно.
Сюжет игры нелинеен и допускает разные варианты прохождения, в том числе и присоединение главного героя к армии мутантов. Здесь излагается наиболее распространённый вариант прохождения.
Сюжетная линия Fallout 1 основана на приключениях Выходца из Убежища (англ. Vault Dweller) (перед началом игры играющий может сам выбрать имя своему персонажу), жителя Убежища 13, получившего задание найти водный чип, чтобы спасти родное убежище от нехватки воды. Убежище 13 должно по плану открыться только через 200 лет после ядерной войны, но под угрозой скорой гибели было вынуждено послать Выходца на поиски. У него есть только 150 дней на нахождение чипа.
Отсутствие контактов с внешним миром привело к тому, что в Убежище 13 знали месторасположение только одного пункта во внешнем мире - Убежища 15. Именно туда направился главный герой, но на половине пути встретил поселение Шэйди Сэндз, основанное потомками жителей Убежища 15. Там он встретил охранника торговых караванов - Яна, и от него узнал месторасположение городов Джанктаун и Хаб. Выполнив задание по истреблению мутировавших скорпионов в пещере за городом, Выходец возвращается в Шэйди Сэндз и узнает о похищении рейдерами дочери Арадеша (главы поселения) - Танди. Он направляется на базу бандитов и спасает Танди (в зависимости от собственного желания и способностей своего персонажа, игрок может победить лидера рейдеров в рукопашном поединке, уговорить его отпустить Танди, запугать его, перестрелять рейдеров, либо заплатить за девушку выкуп).
Прибыв в Убежище 15, Выходец обнаружил, что оно давно заброшено, а водный чип надо искать в другом месте. С этого момента при прохождении игрок может направиться либо в Хаб, либо в Джанктаун.
В Джанктауне герой помогает мэру Киллиану разобраться с главой казино Гизмо (есть альтернативный вариант прохождения, в котором он убивает Киллиана по заказу Гизмо) и преступной группировкой Skulz. Также он встретил здесь пса Догмита (Dogmeat), ставшего его верным союзником, и рейнджера Тихо (Tycho), который также присоединился к Выходцу. Кроме того, в Джанктауне есть возможность разоблачить доктора Морбида, поставляющего в Хаб человеческое мясо.
Прибыв в Хаб, Выходец договаривается с водоторговцами (эта была самая сильная торговая компания в городе - вода в пустыне нужна всем) о поставках воды в родное Убежище, что позволило ему протянуть ещё 100 дней. Здесь же он встречает мертвяка Гарольда и узнает от него о существовании базы супермутантов. В Хабе у игрока есть возможность наняться на службу караванщикам из торговой компании Crimson Caravan и разобраться с пропажей караванов у другой компании, FarGo. Здесь же можно потребовать деньги у торговца 'игуанами на палочке', который на самом деле получал мясо у доктора Морбида из Джанктауна. Также в Хабе Выходец впервые сталкивается с сектой 'Детей Собора', которая впоследствии сыграет в сюжете игры очень важную роль.
Свернуть